两篇Science文章揭示癌症治疗中细胞感应氧气的新机制

奥卢大学和哈佛大学的研究人员发现了当前未知的新机制,身体细胞通过该机制感应氧气。缺氧对基因的功能有直接影响,并抑制细胞分化。该研究发表在Science杂志,其将为癌症药物的开发开辟新的机会。

该发现的核心是组蛋白去甲基化酶,其任务是调控染色质的结构。研究人员证明,缺氧会抑制某些组蛋白去甲基化酶的功能,导致细胞不能分化。

这一新发现与新型抗癌药物的开发有关。癌细胞通常是未分化的,并且在许多癌症中发现了染色质异常。

医学博士Tuomas Laukka说:“由于生长迅速和血管分布不当,肿瘤组织的氧气水平通常较低,此外,许多癌细胞中的组蛋白去甲基化酶发生突变或缺失。”在他的博士论文中主要研究了这一问题。

众所周知,缺氧会抑制细胞分化。干细胞是未分化细胞的一个例子,其通常位于人体最贫氧的微环境(niches)中。现在,研究人员也证明了氧含量、组蛋白去甲基酶活性、基因功能和细胞分化之间的直接联系。

奥卢大学的Peppi Karppinen教授说:“这是我们第一次发现氧气含量对组蛋白去甲基化酶活性有直接影响。以前我们认为这种效应是间接的。”

接下来,研究人员打算仔细研究为什么某些组蛋白去甲基化酶比其他组蛋白去甲基化酶更依赖于氧气。

大约26亿年前,在元古代时期,蓝藻的光合作用生成的副产物氧气进入地球大气层。这种巨大的氧化事件预示着多细胞生物的兴起,它们几乎完全依赖氧气作为代谢的有效燃料,并作为许多关键生理酶促反应的辅助因子。细胞生理反应可适应广泛的氧浓度(张力)的核心是,后生动物已经进化出高度保守的低氧诱导因子(HIF)途径。这对于缺氧微环境中发生的生理和病理过程都很重要,包括胚胎发生、干细胞稳态、癌症及心血管疾病。长期研究发现缺氧会诱导组蛋白赖氨酸发生高甲基化,然而,这是否是直接感知氧张力 (oxygen tension)还是间接影响,比如可能通过HIF途径,尚且未知。在2019年3月15日的两篇Science文章,Batie等人和Chakraborty等人背靠背分别阐述了这个问题,他们在不同的细胞系统中证明赖氨酸特异性去甲基化酶(KDM)KDM5A和KDM6A的活性是氧敏感的,从而将它们鉴定为氧传感器。

在环境正常氧条件下,HIF-1α(HIF异二聚体转录因子复合物的DNA结合成分)被泛素化并失活。该过程是由吲哚羟化酶(PHD)的EglN家族对HIF-1α中的脯氨酸残基进行羟基化而发生,而脯氨酰羟化酶是2-氧代戊二酸和氧依懒性的双加氧酶,其能感知氧张力的生理变化并且在正常氧条件下被激活。然而,在低氧条件下,PHD失活,HIF-1α稳定,因此它可以与其伴侣ARNT(芳烃核转位蛋白;也称为HIF-1β)结合。HIF复合物进入细胞核并诱导低氧特异性基因表达,其通过与靶基因启动子中的特异性低氧反应元件(HRE)结合而改变细胞代谢和存活。 2-氧代戊二酸和氧依赖性的双加氧酶家族很大,有60多个成员,还包括表观遗传调节因子TET和JmjC(Jumonji-C)的KDM家族。

使用重组蛋白生化分析,Batie等人和Chakraborty等人发现KDM5AKDM6A具有与EglN PHD家族相当的低氧亲和力(KM值)。 并且采用时间序列实验显示低氧诱导后组蛋白甲基化变化迅速并且发生在随后的转录事件之前。利用敲除和突变HIF通路蛋白的细胞系,记录低氧诱导后HIF-1α稳定的速度,发现组蛋白甲基化变化不依赖HIF以及其他已知的KDM活性低氧诱导型抑制剂,如活性氧和2-羟基戊二酸。

Chakraborty等人在不同细胞系模型系统中发现组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)的高甲基化,一种抑制基因表达的修饰,抑制细胞分化,把组蛋白高甲基化与细胞功能直接联系起来。反过来,也可以通过抑制组蛋白甲基转移酶EZH2促进分化。

Batie等人则专注于与基因激活相关的组蛋白甲基化修饰:组蛋白H3的赖氨酸36的三甲基化(H3K36me3)和组蛋白H3的赖氨酸4的三甲基化(H3K4me3)。他们发现KDM5A在HeLa细胞系中促进H3K4的高甲基化,并将H3K4me3与增强子活性的诱导以及HIF依赖性和HIF非依赖性启动子功能相关联。两项研究都报告了关于KDM之间氧亲和力差异的结构基础的初步数据。

这两项互补研究进一步阐明了组蛋白去甲基化酶的调控机制,特别是在外部环境改变的情况下它们是如何直接 - 而不是通过HIF途径或通过代谢中间体的影响 - 协调一系列表观遗传修饰改变、转录产物和细胞命运的决定。然而,这些研究也提出了许多重要问题。在低氧时,多重质谱测定中大量组蛋白修饰的发生改变和前人的研究都表明氧敏感性JmjC KDM的完整特性尚不清楚。例如,响应低氧的H3K36me3的增加与KDM5A或KDM6A活性的丧失无关,因此需要鉴定真正发挥作用的KDM。因此有必要进一步的研究,这些知识不仅可以为生物学提供信息,而且有助于阐明KDM中氧亲和力的结构基础。

另外,HIF通路涉及一系列生理学和病理学细胞过程,并且直接的氧传感KDM途径可能类似地涉及许多这些过程。然而,所涉及的途径的确切性质,以及它们是否独立地和/或与HIF介导的转录程序协同作用仍有待确定。恶性肿瘤通常在低氧环境中发展和/或转移至低氧环境,并且在癌症中经常观察到HIF通路的激活。此外,在恶性肿瘤中发现了表观遗传调节因子的多个突变,并且观察到许多组蛋白甲基转移酶和KDM中存在功能丧失性突变(11,12),很有可能模拟了低氧环境。

此外,正在针对染色质修饰剂的治疗剂在临床试验中治疗某些癌症的效果进行评估。我们推测直接的氧传感KDM通路在恶性肿瘤和其他病理状态(例如心血管疾病)中也是异常的。目前正在癌症治疗和非恶性疾病如肾病的治疗中探索用小分子抑制剂靶向HIF途径。这些研究表明,如果可以确定这种传感的机械基础,那么KDM的氧传感也可能是治疗手段。

有趣的是,Batie等人和Chakraborty等人在系统发育序列保守的基础上推测,直接的氧传感KDM通路可能在进化上优先于HIF通路。 根据Karppine教授的说法,这一发现将改观人们对身体如何感知氧气的认知。动物在进化过程中已经形成利用HIF蛋白感知氧气。当血氧含量下降时HIF被激活。但是植物中不存在该系统,相反,他们有组蛋白去甲基化酶。因此很有可能在HIF蛋白之前,组蛋白去甲基化酶是生物体内氧传感的早期方法。

这两种通路共同进化并以协调和时间定义的方式起作用来调节细胞对低氧张力的响应。 H3K4在HIF靶基因的启动子处的高甲基化表明了这一点。 然而,进一步描述这些通路之间的相互作用以及如何调节它是非常重要的。 总之,这些结果对我们理解微环境变化,特别是氧浓度如何通过直接影响染色质结构可能影响生理和病理细胞的命运决定和表型具有深远意义。

Ref:

  1. http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1148
  2. http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1217
  3. http://science.sciencemag.org/content/363/6432/1222
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